Разработка лекарств — это высокорискованный и длительный процесс. Ожидание потенциальных новых методов лечения тяжело для пациентов, особенно с редкими или трудно поддающимися лечению заболеваниями, и если рынок невелик, стоимость одобренного препарата может быть высокой. Перепрофилирование и перепозиционирование существующих препаратов (также известное как перепрофилирование) может ускорить процесс и сократить требуемые финансовые вложения по сравнению с новыми препаратами, гарантируя, что пациенты смогут получить доступ к лечению быстрее и по более доступным ценам.[1, 2]
Существует четыре основные группы повторно используемых лекарств: продаваемые лекарства по действующим или истекшим патентам, лекарства, которые были прекращены на клинических или регуляторных стадиях, стереоизомеры или метаболиты существующих лекарств или кандидаты, в которые были внесены незначительные изменения в существующие лекарства. Важно помнить, что неудача лекарств в клинических испытаниях вызвана не только проблемами эффективности или безопасности — это может быть связано с изменением направления компанией, проблемами с формулой или проблемами с коммерческими интересами или плохим стратегическим планированием.[3]
Преимущества перепрофилирования и перепозиционирования лекарств
Хотя эти два термина часто используются взаимозаменяемо, повторное использование препарата может означать взятие одобренного препарата и использование его по другому показанию. Повторное позиционирование препарата может означать возобновление разработки препарата, которая застопорилась, для получения одобрения для нового показания.[1]
Основные преимущества перепрофилирования или перепозиционирования лекарств — это стоимость и время. Срок разработки перепрофилированного лекарства обычно составляет от одного до трех лет, по сравнению со средним показателем в 12 лет для нового лекарства.[4]
Для компании, разрабатывающей препарат, разработка которого застопорилась, или который вышел на рынок для другого показания, возможность «переработать» существующие доклинические и/или клинические данные по безопасности, токсичности и фармакокинетике/фармакодинамике сэкономит и деньги, и время. Это также позволяет им вернуть деньги, вложенные в то, что в противном случае могло бы оказаться неудачным препаратом. Существующие знания также снижают риск неудачи.
Лекарства, которые потерпели неудачу или терпят неудачу в разработке, но все еще имеют некоторую патентную защиту, могут быть перепозиционированы для другого показания компанией-оригинатором или лицензиатом. Перепрофилирование также может позволить компаниям продлить жизненный цикл собственных продаваемых лекарств, срок действия патента которых приближается к истечению, поскольку они могут получить защиту для нового показания. Перепрофилирование и перепозиционирование лекарств также могут быть ценными для компаний, разрабатывающих лекарства для редких заболеваний, поощряя сотрудничество и обмен данными и ресурсами.[3, 5]
Этапы разработки и получения одобрения на повторное использование препарата могут включать:
Определите потребности рынка и создайте целевой профиль продукта
Для компании, которая хочет перепрофилировать лекарство, но не имеет в виду существующего кандидата, первым шагом является оценка рыночного ландшафта, чтобы увидеть, есть ли потребность пациента в новом лекарстве и сможет ли компания окупить инвестиции в разработку лекарства. Это поддерживается разработкой целевого профиля продукта (TPP). TPP описывает желаемые характеристики препарата, находящегося в разработке для определенного расстройства. Он предоставляет компании руководство на протяжении всей разработки лекарства для всех задействованных команд. [2, 6, 7]
Области, охватываемые ТПП, которые также полезно рассмотреть, когда у компании есть на примете конкретный кандидат, включают:[2, 7, 8]
●Показания
○Первоначальная индикация цели
○Потенциальные будущие показания
●Население
○Первоначальный целевой рынок – экономические приоритеты или области с наибольшей неудовлетворенной потребностью
○Исследование осуществимости
○Требование сопутствующей диагностики для выявления субпопуляций
●Нацеливание/фармакокинетика
●Безопасность, переносимость и эффективность
○Конечные точки исследования
○Преимущества по сравнению с текущими/будущими конкурентами или стандартом лечения
●Взаимодействие лекарственных средств
●Стабильность
○Требования к хранению
○Может зависеть от целевых рынков
●Способ применения/формула
○Текущая формула/потенциал для переформулировки
○Какой путь введения будет предпочтителен для пациентов?
○Потребуется ли устройство доставки и доступно ли оно уже?
●Частота дозирования
○Рассмотреть в сравнении со стандартом оказания медицинской помощи
●Стоимость
○Целевая стоимость за дозу, основанная на анализе конкурентной среды
●Время до готовности
○Время, необходимое для клинических испытаний и регуляторных процессов
○Время, необходимое для оценки медицинских технологий (HTA)
Определить кандидата
Компания может иметь в виду препарат в качестве кандидата на повторное применение, например, основывая новое показание на результатах, которые рассматривались как побочный эффект в ходе предыдущего процесса разработки.
Для компании, ищущей препарат для определенной цели или показания, подходы могут быть основаны на цели, структуре, сигнатуре, пути, сети, знаниях или клинических данных, при этом конкретные подходы включают:[13-17]
● Менделевская рандомизация для установления связей между фенотипами и генетически предсказанными эффектами лекарств
● Крупномасштабные мультиомические данные для лучшего понимания этиологии заболеваний и выявления новых лекарственных препаратов
● Машинное обучение для определения подтипов заболеваний и целевых лекарственных препаратов или для связи патологии и молекулярных механизмов
●Генеративный ИИ или интеграция экспрессии человеческих генов, изменений в лекарственных препаратах и клинических данных для выявления кандидатов
Обзор патентной позиции
Компания, желающая перепрофилировать или перепозиционировать лекарство, должна знать о существующем патентном положении, включая патенты на исходное соединение, а также на формулы, схемы дозировки или конкретные виды использования. Если лекарство все еще защищено патентом, то им нужно будет связаться с держателем патента и узнать, заинтересован ли он в сотрудничестве или лицензировании лекарства. Если лекарство не защищено патентом, то есть большая свобода действий.[4]
Все лекарства, включая перепрофилированные и перепозиционированные лекарства, нуждаются в уровне патентной защиты, чтобы позволить компании, перепрофилирующейся, окупить свои затраты до того, как столкнуться с конкуренцией. Новые типы патентов могут включать: [4, 18]
●Терапевтическое показание
●Формула
●Режим дозирования
● Система доставки
● Комбинация препаратов
●Комбинация препарата/устройства
Разработать план НИОКР и провести испытания
Для успешной разработки перепрофилированного препарата компаниям необходимо работать с клиницистами и многопрофильной командой внутренних и внешних экспертов для поддержки процесса разработки. Перепрофилированные препараты все еще должны иметь достаточные доклинические данные, пройти клинические испытания и соответствовать строгим нормативным стандартам в своем новом показании. Хотя существующие данные по человеку и не человеку подтвердят безопасность и токсичность, потребуются дополнительные клинические исследования для подтверждения эффективности в целевой группе пациентов перед подачей на утверждение.[8]Также важна работа с пациентами и группами по защите прав пациентов, чтобы понять, что им нужно от лечения, и набрать участников для клинических испытаний.[4]
Одобрение и доступ на рынок
Тесное сотрудничество с регулирующими органами и органами оценки медицинских технологий (HTA) будет поддерживать эффективный процесс утверждения, маркетинга и возмещения. Регулирующие органы могут рекомендовать, какие клинические испытания потребуются, и предлагать, какой путь утверждения, включая ускоренные пути, будет наиболее подходящим для конкретного препарата и показания.[4]
В итоге
Перепрофилирование и перепозиционирование лекарств предлагает экономически эффективный и действенный путь к рынку, который позволяет пациентам быстрее получать доступ к лекарствам. Компаниям необходимо быть уверенными в том, что они собирают правильные данные для бесперебойного процесса, и этому может помочь сотрудничество с пациентами, другими компаниями, регулирующими органами и органами оценки медицинских технологий.
Ссылки
1. Баккер, А., Кажущаяся незначительной семантическая проблема является серьезным препятствием для разработки методов лечения редких заболеваний. STAT, 2023. Доступно по адресу: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Гриффитс, А. и др., Целевые профили продуктов в фармацевтической разработке KPMG. 2023. Доступно по адресу: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Элвидж, С., Вытаскиваем джинна из бутылки, который перепозиционирует лекарства. Life Science Leader, 2010. Доступно по адресу: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Пизани, Дж. и др., Повторное использование лекарств: возможности и проблемы. 2021. Доступно по адресу: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Тейлор, М., М. Салова и А. Шредер, Повторное использование лекарств: потенциал для расширения лечения редких заболеваний. Avalere: Insights & Analysis, 19 февраля 2024 г. Доступно по адресу: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Сотрудник. Профили целевых продуктов. Всемирная организация здравоохранения. 9 июля 2024 г. Доступно по адресу: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product-profiles.
7. Сотрудник. Повторное использование препарата: основные соображения. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – University College London. 9 июля 2024 г. Доступно по адресу: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Сотрудник. Набор инструментов для повторного использования лекарственных средств — руководство по навигации в процессе. LifeArc/Совет медицинских исследований. 11 июля 2024 г. Доступно по адресу: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Круглый стол по переводу результатов геномных исследований в сферу здравоохранения, Совет по политике в области здравоохранения и Институт медицины, по перепрофилированию и перепозиционированию лекарственных средств: резюме семинара. 2014: Вашингтон (округ Колумбия).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh и F. Grimminger, Силденафил: от стенокардии до эректильной дисфункции, легочной гипертензии и далее. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): стр. 689-702.
11. Гохель, Д. и др., Силденафил как кандидат на лекарство от болезни Альцгеймера: наблюдение за реальными данными пациентов и механистические наблюдения за нейронами, полученными из индуцированных пациентом плюрипотентных стволовых клеток. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): стр. 643-657.
12. Консультативная группа по лекарственным препаратам Дорсета, РУКОВОДСТВО ПО ОБЩЕМУ УХОДУ ЗА СИЛДЕНАФИЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕБНОЙ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ФЕНОМЕНА РЕЙНО, СВЯЗАННОГО С СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ (NHA). 2017. Доступно по адресу: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Ван, Л. и др., Ландшафт методологии повторного использования лекарственных средств с использованием данных генома человека: систематический обзор. Brief Bioinform, 2024. 25(2).
14. Сперри, М. и Д. Э. Ингбер, Стратегии повторного использования лекарств, проблемы и успехи. 4 марта 2024 г. Доступно по адресу: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Родригес, С. и др., Машинное обучение выявляет кандидатов на повторное использование лекарств при болезни Альцгеймера. Nat Commun, 2021. 12(1): стр. 1033.
16. Ян, К. и др., Использование генеративного ИИ для определения приоритетности кандидатов на повторное использование лекарств для лечения болезни Альцгеймера с реальной клинической проверкой. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): стр. 46.
17. Ву, П. и др., Интеграция экспрессии генов и клинических данных для выявления кандидатов на повторное использование лекарств при гиперлипидемии и гипертонии. Nat Commun, 2022. 13(1): стр. 46.
18. Конур, Дж., Почему патенты на методы лечения для перепрофилированных лекарств стоят инвестиций. JD Supra: Новости и аналитика, 5 октября 2020 г. Доступно по адресу: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.