Недавно официальный сайт NMPA показал, что Zhejiang CDMO Pharmaceutical подала заявку на маркетинговую заявку на мазь кризаборола в качестве дженерика (категория 4), и она была принята Центром оценки лекарственных средств (CDE). В настоящее время только оригинальная исследовательская фармацевтическая компания Pfizer одобрила маркетинг мази кризаборола в Китае, и ни одна другая компания не получила одобрения на производство дженериков мази кризаборола.
Гонка за первым дженериком Crisaborole
Crisaborole — это новый низкомолекулярный, нестероидный, негормональный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE-4), первоначально разработанный Anacor. В 2016 году Pfizer приобрела Anacor за 5,2 млрд долларов США, получив доступ к Crisaborole и т. д. В том же году Crisaborole был одобрен FDA (торговая марка: Eucrisa) для лечения пациентов с легкой и умеренной формой атопического дерматита (AD) в возрасте от 2 лет и старше.
В Китае мазь кризаборола была включена во вторую партию новых зарубежных препаратов, срочно необходимых в клинических условиях в 2019 году. В июле 2020 года кризаборол был одобрен NMPA для продажи в Китае, и его показанием является лечение легкой и средней степени тяжести болезни Альцгеймера у пациентов в возрасте от 2 лет и старше, став первым нестероидным ингибитором ФДЭ-4, одобренным в Китае. В августе 2023 года мазь кризаборола получила одобрение по новому показанию, расширив ее применение на пациентов в возрасте от 3 месяцев и старше.
Помимо одобренного компанией Pfizerкризаборолемазь, ни одна другая отечественная компания не одобрила ее для маркетинга. Однако патент на основное соединение кризаборола истекает в 2026 году. В настоящее время многие отечественные фармацевтические компании подали заявки на маркетинг дженериков мази кризаборола, включая Nanjing Wanrong Jiancheng Pharmaceutical, Qilu Pharmaceutical, Hangzhou Solipharma, Zhejiang Gaozhi Pharmaceutical, Jiangxi Kerui Pharmaceutical, Jiangsu Wangao Pharmaceutical. Остается неясным, кто получит первое одобрение дженерика в будущем.
Ландшафт исследований и разработок ингибиторов PDE-4 в Китае
Из-за огромного потенциального рыночного спроса на лечение БА эта «выгодная перспектива» спровоцировала волну НИОКР ингибиторов PDE-4 в Китае. Ингибируя деградацию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и увеличивая его уровень в клетках, ингибиторы PDE-4 регулируют уровни провоспалительных цитокинов для подавления воспалительных реакций. Они имеют важное клиническое значение и ценность в лечении иммунных и воспалительных заболеваний, включая АД и псориаз.
В настоящее время в Китае одобрено к продаже только два ингибитора PDE-4: кризаборол от Pfizer и апремиласт от Amgen (одобрен NMPA в 2021 году для лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза). В Китае на стадии клинической разработки находится около десяти ингибиторов PDE-4.
В июне 2021 года компания Nuance Pharma достигла соглашения с Verona Pharma, по которому Nuance Pharma получила эксклюзивные права на новый препарат Verona Pharma — двойной ингибитор ФДЭ3/4 — Энсифентрин (RPL554), который в настоящее время находится в стадии разработки.
Двойной ингибирующий механизм энсифентрина позволяет ему обладать как бронходилатирующим, так и противовоспалительным действием посредством одного соединения. Кроме того, энсифентрин может активировать регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), который помогает снизить вязкость слизи и улучшить реснитчатый клиренс слизистой оболочки, тем самым предлагая потенциальные применения при муковисцидозе, астме и других респираторных заболеваниях.
Результаты исследования фазы III показали, что изменение средней площади ОФВ1 под кривой (показатель теста функции легких) от исходного уровня к 12-й неделе в группе, принимавшей Энсифентрин, составило 94 мл (P<0.0001), indicating that the study had reached its primary endpoint.
В сентябре 2021 года Innovent Biologics и UNION Therapeutics совместно объявили о достижении соглашения относительно орисмиласта, ведущего препарата-кандидата UNION для лечения воспалительных заболеваний кожи, ингибитора PDE-4, который в настоящее время находится на II клинической фазе. В соответствии с соглашением Innovent получит эксклюзивные права на исследование, разработку и коммерциализацию орисмиласта в Китае. UNION получит авансовый платеж в размере 20 миллионов долларов США и имеет право на получение кумулятивных поэтапных платежей на общую сумму до 247 миллионов долларов США.
В клиническом исследовании фазы IIa, направленном на атопический дерматит, орисмиласт продемонстрировал потенциальные лучшие в своем классе (BIC) качества, показав превосходные противовоспалительные эффекты и лучшую переносимость благодаря инновационной формуле с замедленным высвобождением. Ожидается, что он удовлетворит неудовлетворенные потребности пациентов с воспалительными заболеваниями кожи.
В ноябре 2022 года Jumpcan Pharmaceutical и Newsoara совместно объявили о своем согласии сотрудничать по согласованным показаниям, таким какИнгибитор ФДЭ-4и комбинированные продукты, принадлежащие Newsoara в материковом Китае. В соответствии с соглашением Jumpcan Pharmaceutical выплатит авансовый платеж в размере не более 180 миллионов юаней и поэтапные платежи за разработку в размере не более 12,125 миллионов долларов США и т. д.
В октябре 2023 года компании Livzon и Lansson совместно объявили о подписании соглашения о патенте и передаче технологий в Большом Китае для препарата LS21031, разработанного компанией Lansson. LS21031 — это инновационный и высокоселективный аллостерический модулятор PDE-4, разработанный компанией Lansson и одобренный для клинического применения в Китае в марте 2023 года по показанию к применению при депрессии.
Согласно соглашению, Livzon получит соответствующие технологии, а Lansson получит авансовый платеж в размере 15 миллионов юаней, а также в будущем может получить вознаграждение за этап разработки в размере не более 70 миллионов юаней и вознаграждение за продажи в размере 80 миллионов юаней.
Ингибитор PDE-4, как препарат нового поколения для лечения воспалительных заболеваний, достиг выдающихся клинических результатов. Исследовательский и инвестиционный бум в этой области продолжается как внутри страны, так и за рубежом. Кроме того, с окончанием действия некоторых патентов на лекарства конкуренция на рынке дженериков становится все более жесткой. В будущем, столкнувшись с трассой PDE-4, предстоит жестокая битва.
Первичный справочный материал:
1, https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml.
2, Луэльмо Дж., Гратакос Дж., Мартинес-Лоса М.М. и др. Отчет о 4-летнем опыте работы многопрофильного отделения псориаза и псориатического артрита[J]. Reumatologia Clínica (английское издание), 2014, 10(3): 141-146.
3,Torre Alonso JC, et al. Рекомендации экспертов по использованию апремиласта при псориатическом артрите. Reumatol Clin (англ. ред.). 2022 7 мая:S2173-5743(22)00092-2.
Об авторе:
Сяобинь
Сяобинь имеет степень магистра фармацевтики и в настоящее время работает в качестве сотрудника по контролю общественного здравоохранения. Прокладывая путь через запутанные и сложные данные каждый день и чувствуя чувство собственной незначительности. При этом будучи счастливой стать свидетельницей золотого времени развития китайской биофармацевтической промышленности. Надеюсь учиться и совершенствоваться вместе со всеми.